중증근무력증 (myasthenia gravis)

1. 정의
중증근무력증은 일중변동성 근력약화와 피로를 특징으로 하는 가장 대표적인 신경근육접합부(neuromuscular junction)질환입니다. 신경근육접합부의 아세틸콜린 수용체를 타겟으로 하는 자가항체로 인하여 증상이 나타나는 대표적인 항체매개 자가면역질환이기도 합니다. 영어로는 ‘myasthenia gravis’라고 합니다. 이것은 그리스 어로부터 유래된 근육의 힘이 약하다는 의미의 ‘myasthenia’와 심하다는 의미의 ‘gravis"’가 합쳐진 단어입니다. 이전에는 마땅한 치료법이 없어 ‘중증’이라는 이름이 붙었는데 최근에는 치료가 잘되는 편으로 대부분의 환자가 일상생활이 가능합니다.

1) 신경근육접합부
신경섬유와 근육세포 사이에 화학적인 전달이 이루어지는 장소입니다. 대뇌에서 운동을 시작하라는 전기 신호를 보내면 척수를 지나 운동신경의 말단에서 아세틸콜린이라는 화학물질을 분비하고, 이를 통해 근육세포를 수축하게 합니다.

2) 항체매개자가면역질환
자가면역질환이란 면역기능이 비정상적 작동하여 자기자신을 외부에서 침입한 병원체로 오인하여 병을 일으키는 경우를 말하며, 우리 몸에 정상적으로 존재하는 물질이 항원으로 작용하여 여기에 대한 자가항체가 발생하여 병이 생기면 항체매개 자가면역질환이라고 할 수 있습니다. 중증근무력증은 신경근육접합부의 기능장애에 의하여 발생하는 병으로, 근육의 종판에 존재하는 아세틸콜린 수용체에 대한 비정상적인 자가항체가 형성되어 신경으로부터의 신호가 근육으로 전달되지 못하기 때문에 나타나는 병입니다. 형성된 자가항체가 수용체에 먼저 결합하게 되면 신경말단으로부터 유출된 아세틸콜린이 수용체에 결합하지 못하게 되고 차츰 수용체의 숫자도 줄어들어 신경근육접합부에서 신호가 차단됨으로 근육이 수축하지 않게 됩니다.

3) 중증근무력증에서 가슴샘의 역할
흉선이라고도 불리는 가슴샘은 흉골 아래에 위치한 조직으로 면역기능에 중요한 기관입니다.
가슴샘은 신생아와 어린이의 면역기능에 핵심적인 역할을 하여 면역세포를 생산하는 역할을 합니다.
사춘기 무렵부터 가슴샘의 역할과 크기가 차츰 작아지고, 성인이 되면 거의 지방으로 이루어진 약 50g 정도의 조직만 남게 됩니다. 중증근무력증 환자에게서 면역기능의 이상이 어떻게 시작되는지는 아직 잘 모르지만, 이 가슴샘이 중요한 역할을 하고 있는 것으로 보입니다. 왜냐하면 중증근무력증 환자에게서 가슴샘의 종양 (흉선종)이 발견되는 경우가 약 15% 정도 되고, 약 65%의 환자는 아직도 활발한 면역활동을 보이는 조직학적 소견인 가슴샘과다형성을 가지고 있기 때문입니다.

2. 종류
① 안구형 중증근무력증(Ocular myasthenia gravis): 눈 근육에 이상이 생겨, 위 눈꺼풀이 처지는 안검하수와 사물이 두 개로 보이는 복시가 나타나는 것을 말합니다.

② 전신 중증근무력증(Generalized myasthenia gravis): 눈, 얼굴, 턱, 목, 팔다리 근육 그리고 호흡에 필요한 근육들까지 질환에 영향을 받는 경우를 말하여, 이로 인한 근력약화와 호흡곤란을 보일 수 있습니다.

③ 일과성 신생아 중증근무력증(Transient neonatal myasthenia gravis): 중증 근육무력증을 앓고 있는 어머니로부터 태어난 신생아의 경우, 출생 후 약 48시간 안에 일시적으로 중증 근육무력증의 증상이 나타날 수 있습니다.

④ 선천성 근무력증(Congenital myasthenia): 자가항체 때문이 아니라, 신경근육접합부와 관련된 유전자 이상으로 나타나는 질환으로 증상은 대개 유아기에 나타나지만 성인기에 나타날 수도 있습니다. 관련된 증상들은 개개인의 경우에 따라 증상의 심각도가 다양하게 나타날 수 있으며 수유 곤란, 갑작스러운 무호흡, 성장 지연, 눈 근육 약화 또는 마비, 전신 근육의 약화와 피로 등으로 나타날 수 있습니다.

3. 원인
1) 중증근무력증
대부분의 중증근무력증은 자가항체로 인한 자가면역반응에 의해 일어나는 것으로 생각되고 있습니다. 대부분 항아세틸콜린수용체 항체로 인하여 신경근육접합부의 아세틸콜린의 수용체 수가 줄어들어 있고, 이로 인해 근육 수축이 잘 일어나지 않으며, 근육이 쉽게 피로해집니다. 이러한 자가항체가 생성되는 원인은 잘 알려지지 않았지만 흉선의 이상과 자가항체 생성 사이에 연관이 있는 것으로 추측되고 있습니다.

2) 일과성 신생아 중증근무력증
중증근무력증을 앓고 있는 어머니에게 태어난 신생아의 경우 일과성 신생아 중증 근육무력증이 나타날 수 있는데, 이것은 어머니의 혈액 속에 존재하는 항아세틸콜린수용체 항체가 태반을 통해 태아에게 전달되기 때문입니다.

3) 선천성 근육무력증
선천성 근육무력증과 관련된 유전자는 대개 상염색체 열성으로 유전됩니다. 선천성 근육무력증은 다양한 유전자의 돌연변이로 인해 신경근육접합부를 구성하는 단백질에 이상이 생겨 발생하는 것으로 생각됩니다.

4. 증상
중증근무력증의 증상은 한마디로 “변동이 있는” 근력 약화라고 할 수 있습니다. 변동이 있다는 말은 근력이 수시로 변할 수 있다는 말입니다. 즉, 힘이 빠지지만 항상 그런 것이 아니라 어떤 때는 힘이 빠져서 걷거나 팔을 들기가 어렵지만 어떤 때는 정상적인 힘이 유지가 되는 그런 증상입니다.
힘이 빠지는 것은 피곤하면 심해지기 때문에 쉬면 증상이 좋아집니다. 그래서 아침에 일어나면 증상이 경미하지만 오후가 될수록 차츰 심해지게 됩니다. 증상이 심할 때에는 휴식을 취하면 다시 증상이 좋아집니다. 힘이 빠지는 근무력 증상은 모든 골격근에 다 증상이 나타날 수 있습니다. 눈동자를 움직이는 외안근이나 눈꺼풀에서 처음 증상이 나타나는 경우가 많아 눈꺼풀이 처지는 안검하수나 물체가 2개로 나뉘어 보이는 복시 때문에 병원을 찾게 되는 경우가 많습니다. 씹기가 어렵거나 발음이 잘 안 되고, 목소리가 코맹맹이 소리처럼 나거나, 삼키기 어려운 증상도 비교적 잘 볼 수 있습니다. 피로감이 있거나 팔다리 근육에 힘이 빠지기도 하고, 심한 경우 호흡과 관련이 있는 근육에도 힘이 빠져 숨이 차게 되고, 더 나빠지면 호흡마비가 발생하여 기계를 통한 인공호흡이 필요해지기도 합니다.
일부 환자에게는 증상이 눈꺼풀이나 외안근에만 국한되어 나타납니다. 하지만 많은 환자들의 경우, 처음에는 눈 주변 근육에만 증상이 있다가 전신적으로 진행하게 되므로, 안구증상이 나타난 다음 적어도 2-3년이 지난 후에도 눈 주변 근육에만 증상이 있고 전신적인 증상이 나타나지 않을 때에는 안구형 중증근무력증이라고 할 수 있습니다.

5. 진단
1) 항체검사
항체검사는 혈액검사를 통하여 아세틸콜린수용체에 대한 자가항체가 있는지 확인하는 방법입니다.
아세틸콜린수용체에 대한 항체는 중증근무력증 환자의 약 85%에서 검출됩니다. 전신 중증근무력증 환자보다 안구형 중증근무력증 환자에게서 검출되는 빈도는 더 낮아서 약 50%의 안구형 중증근무력증 환자에서 항체 양성을 보인다고 합니다. 그러므로 항체가 음성이라고 해서 중증근무력증이 아니라고 할 수는 없습니다. 또한 최근에는 항아세틸콜린수용체항체 뿐 아니라 항머스크항체(anti-MuSK antibody)등 증중근무력증의 원인이 될 수 있는 다른 항체 검사도 가능합니다.

2) 전기진단검사
전기진단검사는 질병의 전기생리학적 이상을 확인하기 위한 방법입니다. 중증근무력증에서는 주로 반복신경자극검사가 진단을 위하여 시행됩니다. 반복신경자극검사는 말초신경에 초당 2-5회의 반복적인 전기자극을 가하여 근육에서 나타나는 수축반응을 보는 것인데, 중증 근무력증에서는 전기자극이 반복되면 근육에서 검출되는 수축반응이 차츰 감소됨을 관찰할 수 있습니다. 이 방법은 기술적으로는 비교적 쉽지만 진단적 감수성은 높지 않아서, 이 검사에서 음성이라고 하더라도 중증근무력증이 아니라고 할 수는 없습니다. 특히, 안구형 중증근무력증 환자에서의 양성률은 50% 정도입니다.

3) 약물반응검사
신경말단에서 유출된 아세틸콜린은 콜린에스터레이스라는 효소에 의하여 분해됩니다. 이 효소를
억제하는 항콜린에스터레이스 약물을 투여하면 콜린에스터레이스 효소의 기능이 억제되어 신경근접합부에서 아세틸콜린의 양이 늘어날 것입니다. 만약 아세틸콜린의 양이 늘어나면 아세틸콜린수용체에 결합할 가능성이 증가할 것이고, 따라서 일시적으로 근무력 증상이 호전될 것을 기대할 수 있습니다.
이와 같은 약리학적 기초를 응용한 검사가 항콜린에스터레이스 검사입니다. 검사에서 이용되는 항콜린에스터레이스 약물은 네오스티그민(neostigmine)입니다. 이와 같은 약물을 투여하고 객관적으로 근무력 증상이 호전되는지 관찰하게 됩니다. 이 검사는 매우 민감한 검사로 약 90%의 환자에게서 양성을 보여 진단에 도움이 됩니다. 그러나 증상 변화가 확실하지 않은 경우 위약효과와 구별하기가 어려운 경우도 있습니다.

4) 기타 진단적 검사
기타 진단적 검사로는 얼음주머니검사가 있습니다. 얼음주머니검사는 얼음주머니를 주로 안검하수가 있는 눈꺼풀에 대고 근육의 온도를 내리면 증상이 호전되는 것을 관찰하는 검사 방법입니다. 별다른 기구나 약물이 필요하지 않아서 간단하게 할 수 있습니다.

5) 흔히 동반되는 다른 질병에 대한 검사
중증 근무력증은 자가면역질환으로, 다른 질병과 동반되는 경우가 많습니다. 흔히 동반되는 대표적인 다른 질병으로는 가슴샘의 이상이 있을 수 있는데, 이것은 단순가슴엑스선촬영에서는 발견되지 않는 경우가 많아서 가슴CT를 대부분 시행합니다. 갑상샘 이상도 중증근무력증 환자의 약 3-8%에서 동반되므로 확인해 볼 필요가 있습니다.

6. 치료
중증 근무력증은 이름과 마찬가지로 19세기 초에 처음 알려질 때는 호흡마비로 사망에 이르게 되는 예후가 나쁜 병이었습니다. 하지만 1930년대 이후 실제로 효과가 있는 치료법들이 알려지기 시작하였고, 다양한 치료법의 발달과 호흡마비에 대한 적절한 치료를 통하여 예후는 획기적으로 개선되었습니다. 요즘에 이르러서는 대부분의 환자가 여러 가지 치료에 의하여 정상생활을 하는데 별 문제가 없을 정도입니다.

1) 항콜린에스터레이스 투여
중증근무력증이 진단되면 가장 먼저 사용하게 되는 약물이 항콜린에스터레이스입니다. 이 약물은 대부분의 환자의 증상을 호전시킬 수 있습니다. 하지만 지나치게 많은 양을 복용하면 오히려 근력이 약해지는 경우도 있습니다. 간혹 콜린성 부작용이 나타날 수 있지만 보통 심각하지는 않으며 약물의 양을 줄이거나 중단하면 없어집니다. 이 약제의 대표적인 부작용으로는 복통, 설사, 침 분비 증가, 메슥거림, 근육 떨림 현상이 있습니다.

2) 가슴샘절제술
가슴 CT에서 가슴샘에 종양이 발견되면 가슴샘절제술이 필요합니다. 가슴샘종양은 보통 양성이지만 악성인 경우도 있으므로 반드시 수술을 해야 합니다. 가슴샘검사가 정상인 경우에도 중증 근무력증 치료를 위하여 가슴샘절제술을 고려하게 됩니다. 가슴샘절제술을 하면 중증근무력증 증상이 호전되는데, 이와 같은 효과는 수술 후 바로 나타나는 것이 아니고 수개월 또는 수년이 걸린다고 하며, 상당수의 환자가 증상의 호전을 기대할 수 있다고 합니다. 사춘기 이전의 소아 환자, 안구형 중증 근무력증 환자, 65세 이상의 나이가 많은 환자, 항MuSK항체 양성 환자의 경우에는 가슴샘절제수술의 이득이 불확실하여 수술이 권고되지 않습니다. 수술의 대상이 된다면, 수술 시기는 빠를수록 좋다고 하며 많은 전문가들이 발병 3-5년 이내에 수술을 하는 것을 추천하고 있습니다.

3) 면역요법
중증근무력증 치료법에는 면역기능을 억제시키는 면역요법도 있습니다.

① 스테로이드: 프레드니솔론이 가장 많이 이용되는 스테로이드 약물입니다. 이 약물은 가장 저렴하고 효과적이며 효과도 빨리 나타납니다. 보통 고용량으로 시작하고 차츰 용량을 줄여 나가게 됩니다.
부작용으로는 골다공증, 체중 증가, 부종, 혈당 상승, 혈압 상승, 녹내장, 백내장, 쉽게 멍이 들거나 정신과적 증상이 나타날 수 있습니다.

② 면역억제제: 대표적인 면역억제제인 아자치오프린(azathioprine)은 단독 또는 스테로이드와 함께 투여됩니다. 처음 복용할 때 감기와 같은 증상이 나타날 수 있고 백혈구 감소, 간독성, 탈모가 발생할 수 있으며 기형이나 악성종양의 위험이 증가될 수 있습니다. 그 외 사이클로스포린(cyclosporine), 마이코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil), 타크로리무스(tacrolimus)와 같은 면역억제제를 쓸 수 있습니다.

③ 혈장분리교환술: 혈장분리교환술은 치료 효과가 빠르기 때문에 증상이 아주 심해서 호흡마비나 중증 근무력증 위기 증상이 있을 경우 선택되는 방법입니다. 굵은 정맥에 주사바늘을 삽입하여 혈액을 빼내고 특별한 필터를 장착한 기계를 통하여 걸러 내어 혈액, 즉 혈장에 포함된 병원성 항체를 제거한 다음 다시 혈관 내로 돌려보내는 방법입니다.

④ 면역글로불린: 혈장분리교환술과 마찬가지로 심한 중증 근무력증 증상이 있을 때 사용하는 방법입니다. 면역글로불린을 정맥 주사하는 방법으로 혈장분리교환술에 비하여 특별한 장비가 필요하지 않고 투여가 쉽기 때문에 최근 선호하고 있습니다.

⑤ 단클론항체: 아직 국내에서 사용되고 있지 않으나, 중증 근무력증의 증상을 일으키는 다양한 원인들을 타겟으로 하는 여러 종류의 단클론항체가 개발되었고, 중증 근무력증 증상을 조절하는데 효과가 좋은 것으로 알려졌습니다.

7. 기타 정보
1) 주의가 필요한 약물
약물 중 신경근접합부에 영향을 미칠 수 있는 약물은 근무력증 증상을 악화시킬 수 있으므로 주의를 요합니다. 이런 약물로는 다음과 같은 것들이 있습니다.
    아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계통의 항생제
    신경근육차단제: vecuronium, Mg 등
    갑상샘약제: synthyroid 등
    항부정맥제: lidocaine, verapamil, phenytoin 등
그 외 페니실라민(D-penicillaime)이나 트리메사디온(trimethadione)과 같은 약물은 면역반응을 증가시켜 중증근무력증을 유발하기도 합니다.

2) 임신
증상이 잘 조절되는 산모의 경우에 중증근무력증을 앓고 있어도 임신이나 출산을 하는데 별다른 문제는 없습니다. 임신 시 중증 근무력증의 증상이 악화될 경우에는 항콜린에스터레이스나 혈장분리교환술을 할 수 있습니다. 임신중독증 치료제로 쓰이는 마그네슘은 신경근육접합부 기능을 억제하여 증상을 악화시킬 수 있으므로 주의해야 합니다.

3) 수술과 마취
수술이나 마취할 때, 이용되는 근육이완제는 중증 근무력증 증상을 악화시키므로 주의를 요합니다.